התאמות

ד"ר יפעת מרבל חזרה באחרונה לאותה המעבדה בה למדה לתואר שני, במחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע, אלא שעכשיו היא ראשת קבוצת מחקר משלה. הנוף מחוץ לחלון המעבדה לא השתנה בהרבה מאז תקופת לימודיה. במעבדה, לעומת זאת, יבוצעו התאמות מהותיות: יותקן בה ציוד מתקדם אשר נועד לאפשר לה לחקור וללמוד מנגנונים חדשים בפעילות חלבונים.

חלבונים מהווים כ-70% מתכולת התאים שלנו, והתפקידים שהם ממלאים רבים ומגוונים. "הם מעין תבניות", אומרת ד"ר מרבל. "למרות שאנו נוטים לדמיין אותם כ'מוצר הסופי', למעשה, לאחר שהם עוזבים את ה'מפעל' לייצור חלבונים, הריבוזום, הם ממשיכים להתפתח ולהשתנות. ללא התאמות אלה לא יוכלו החלבונים לבצע את תפקידם הביולוגי באופן מבוקר. רק 'הכיוונון העדין' הזה מאפשר להם לפעול במדויק – בין אם מדובר בפעולה שנועדה להבטיח את יציבות התא, בהפעלת מנגנוני בקרה שונים, או בתגובה לאותות סביבתיים".

תהליך ייצור החלבונים על-פי המידע האצור בדנ"א קרוי "תרגום", ולכן, שינויים ברצפי החלבונים מכונים "התאמות בתר-תרגומיות" (Post-Translational Modifications, או PTMs). התאמות אלה עשויות להתחולל במספר דרכים: לחלבונים עשויים להתווסף קבוצות כימיות שונות, סוכרים, ואפילו חלבונים קטנים אחרים, וכן ייתכנו תוספות של יחידות בודדות או שרשראות. את ההתאמות החלבוניות האלה אפשר גם להסיר מהחלבונים באמצעות שימוש במנגנונים שונים, ולכן עשויות התאמות אלה להיות הפיכות או קבועות. כיום ידועים כ-200 סוגים שונים של PTMs, וחישוב מהיר מעלה, כי מגוון התצורות השונות של החלבונים גדול בערך פי 1,000 ממספר הגנים שבגופנו. משום כך, מנגנוני הבקרה של ההתאמות החלבוניות מעשירים את המורכבות המולקולרית בתא החי.

במחקרה הבתר-דוקטוריאלי, במעבדתו של פרופ' מרק קירשנר מאוניברסיטת הרווארד, פיתחה ד"ר מרבל מערכת ביוכימית המשלבת שבבים חלבוניים, ומאפשרת זיהוי של התאמות חלבוניות בכ-9,000 חלבונים במקביל במצבים פיסיולוגיים שונים, החל מסרטן ועד מחלות מוח ניווניות. בסוף שנות ה-70 של המאה הקודמת גילו פרופ' אברהם הרשקו ופרופ' אהרן צ'חנובר חלבון הקרוי "יוביקוויטין", שתפקידו לסמן חלבונים אשר נועדו לפירוק – וזכו על תגלית זו בפרס נובל בכימיה. בשנים שלאחר מכן התברר שיוביקוויטין, וכן חלבונים אחרים דמויי-יוביקוויטין, אחראים למגוון רחב של פעילויות איתות בתא. מעבר לכך, התגלה כי כ-600 אנזימים שונים מעורבים בבקרת סמנים אלה. כאשר השתמשה ד"ר מרבל במערכת שפיתחה לשם בחינת תאים בשלב החלוקה התאית, היא זיהתה כי חלבון דמוי-יוביקוויטין בשם FAT10 ממלא תפקיד חשוב בחלוקת התא. כאשר עיכבה את אותו חלבון – הופסקה חלוקת התאים הסרטניים.

במעבדתה החדשה במכון ויצמן למדע מתכננת ד"ר מרבל להמשיך לחקור את FAT10, במטרה להבין את תפקידו של מקטע חלבוני זה בסרטן ובדלקת. כדי לעשות זאת, היא תצטרך לזהות את השפעותיו מעבר לתחום התא – על סביבת הגידול, לדוגמה, או על אורגניזם שלם. אבל העיסוק ב-FAT10 הוא רק ההתחלה: השיטה שפיתחה לזיהוי PTMs עשויה להיות שימושית בחקר סוגים נוספים של התאמת חלבונים, כיוון שהיא מאפשרת לחזות בפעולתם של חלבונים רבים, וביחסי הגומלין שלהם עם המולקולות שמבצעות את ההתאמות. מעבר לכך, ד"ר מרבל יכולה כיום לשלוט בתנאים השוררים בתא, כדי להבין אילו התאמות מתבצעות במצבי עקה או בזמן מחלה. במחקר אחר משתמשת ד"ר מרבל בשיטה שפיתחה כדי לנתח דגימות רקמה, ולזהות "חתימת" יוביקוויטין אישית במחלות כגון סרטן.

"עד כה הייתה ההתקדמות בחקר ה-PTMs איטית, כיוון שהכלים האנליטיים הדרושים לא היו זמינים", אומרת ד"ר מרבל. "אבל היות שהמחקר עוסק באופן שבו חלבונים מתפקדים בסביבת התא, יש לו פוטנציאל להניב תוצאות רבות בעלות השלכות קליניות. בסופו של דבר, המטרה שלנו היא ללמוד איך אפשר לעצב מחדש את הסביבה התאית בעזרת מנגנונים אלה".