בשנת 2006 ביצעה שקד תפנית מקצועית כאשר עזבה את עולם הטכנולוגיה העילית והחלה לחפש את דרכה לפעילות ציבורית פוליטית במסגרת מפלגת הליכוד (אליה התפקדה כשבע שנים לפני כן). באותה שנה החלה לכהן כראש לשכתו של
בנימין נתניהו, אז יושב-ראש הליכוד וראש האופוזיציה. במסגרת תפקידה כראש לשכתו נוצרה היכרות בינה ובין נפתלי בנט, מי שלימים יהפוך לבן בריתה הפוליטי. בנט, שחיפש גם הוא את דרכו לפעילות ציבורית, גויס על ידי שקד לשמש כראש המטה בלשכתו של נתניהו.
בשנת 2008 פרשו שקד ובנט מתפקידיהם בלשכת נתניהו. על פי מספר פרסומים בעניין, הסיבה העיקרית לפרישת השניים הייתה סכסוך שהתגלע בינם ובין רעייתו של בנימין נתניהו, שרה נתניהו. לאחר פרישתה שבה שקד לתפקידה בחברת "טקסס אינסטרומנטס".
בשנת 2010 חברה שקד שוב לבנט (אז מנכ"ל מועצת יש"ע) והשניים הקימו יחדיו תנועה ציבורית בשם "ישראל שלי" (החלה כקבוצת פייסבוק) שעסקה בקמפיינים ציבוריים לקידום עמדות הימין ואוכלוסיית המתנחלים. בין היתר הובילה התנועה קמפיין נגד תחנת גלי צה"ל בטענה כי אנשיה נותנים ביטוי לעמדות השמאל הקיצוני, קמפיין נגד העלייה במספר המסתננים לישראל בטענה כי הם פוגעים באופיה היהודי של מדינת ישראל. בתקופה זו, בזכות הופעותיה הרבות בכלי התקשורת, החלה לצבור מעמד כדמות ציבורית המזוהה עם עמדות הימין.
הקמת מפלגת "הבית היהודי"
בשנת 2012 פרשה שקד מן הליכוד וחברה אל בנט והרב אביחי רונצקי בהקמת מפלגה חדשה בשם "הישראלים". זמן קצר לאחר מכן נטמעה המפלגה החדשה במפלגת "
הבית היהודי" (גלגול מאוחר של המפד"ל).
בנובמבר 2012 התמודד בנט (בתמיכתה של שקד) בבחירות הפנימיות לראשות "הבית היהודי". במהלך הקמפיין שניהל הציג בנט גישה פוליטית חדשה המבקשת לבנות את "הבית היהודי" כמפלגת ימין מתונה המייצגת ציבור רחב ככל הניתן ושואפת להגיע להנהגת המדינה. לאחר נצחונו של בנט בבחירות הפנימיות הפכה שקד לאחת הדמויות הפוליטיות הבולטות ב"בית היהודי" והיחידה בהנהגת המפלגה המזוהה כחילונית.
בבחירות לכנסת ה-19 (2013) זכתה "הבית היהודי" ל-12 מנדטים ושקד אשר מוקמה במקום החמישי ברשימת המפלגה הייתה לחברת כנסת. במהלך כהונת הכנסת ה-19 שימשה כיו"ר סיעת הבית היהודי, והייתה חברה בוועדות הכלכלה והכנסת. היא כיהנה כיושב-ראש הוועדה המיוחדת בעניין השוויון בנטל (ועדת שקד) ובתפקיד זה הובילה את ניסוח המתווה לשינוי חקיקה ביחס לגיוס חרדים לשירות צבאי. כמו כן שימשה כראש השדולה למען יונתן פולארד, ראש השדולה לטיפול בבעיית המסתננים וכן כחברה במספר שדולות נוספות.
שרת המשפטים
בבחירות המקדימות לקביעת רשימת מפלגת "הבית היהודי" לקראת הבחירות לכנסת ה-20 (2015) זכתה שקד במקום הראשון. בבחירות לכנסת ה-20 זכתה "הבית היהודי" ב-8 מנדטים ושוב הצטרפה לקואליציה בראשות בנימין נתניהו. כחלק מן ההסכם הקואליציוני בין המפלגות מונתה שקד לשרת המשפטים ולחברה בקבינט המדיני-בטחוני.
בתפקידה כשרת המשפטים ובהתאם כיושב-ראש ועדת השרים לענייני חקיקה, קידמה שקד מספר הצעות חוק ממשלתיות אשר נועדו לצמצם את מרחב הפעולה של עמותות וארגונים המעורבים ישירות או בעקיפין במערכה הציבורית והמדינית נגד המשך שליטתה של ישראל ביהודה ובשומרון. כמו כן הובילה את השלמת חקיקת "חוק המאבק בטרור" המסדיר ומרחיב את סמכויות המדינה במאבק בארגוני טרור ומחמיר את הענישה לגבי עבירות ביטחוניות. בתחום אחר וכאחד מצעדיה הראשונים בתפקיד, קידמה רפורמה בהליכי פשיטת רגל וגביית חובות מחייבים, במטרה לסייע לשיקומם הכלכלי של חייבים, להסדיר הליכי גבייה מהירים ולצמצם את הביורוקרטיה הנלווית לתהליך. עיקרי הרפורמה סוכמו לכדי הצעת חוק ממשלתית - חוק חדלות פירעון.
בראשית 2017, סביב הליך בחירת ארבעה שופטים חדשים לבית המשפט העליון, ניהלה שקד משא-ומתן מול שותפיה בוועדה למינוי שופטים במטרה להביא למינוים של שופטים המזוהים עם שמרנות שיפוטית. בתום ההליך, שלושה מתוך ארבעת המועמדים שנבחרו נחשבים למזוהים עם הקו השמרני ועם הציבור הדתי-לאומי. תוצאה זו נחשבת להישג דרמטי בניסיונן המתמשך של מפלגות הימין להביא לשינוי באופיו של בית המשפט העליון ובקו האקטיבי-ליברלי המזוהה עימו.
